Effect of nerandomilast on survival in patients with pulmonary fibrosis. Oldham JM, et al. Eur Respir J. 2026.
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やはり、ジャスケイドは用量が多い方が効果が高そうですね。
はじめに
FIBRONEER-IPF、FIBRONEER-ILDでは、ネランドミラスト（ジャスケイド）はFVC低下を抑制しました。
一方、死亡は主要評価項目ではなく、あくまで探索的な解析でした。
ただし、全追跡期間をみるとネランドミラスト群で死亡が少ない傾向がみられました。
そこで今回の論文では、「この死亡減少の所見はどの程度信頼できるのか」というのを、2試験の統合解析、感度分析、tipping point解析、曝露–反応解析などで詳しく検討しています。
つまり、ネランドミラストが死亡を減らすことを証明した論文ではなく、解析方法を変えても一貫しているかを確認した論文と言えるでしょう。
背景と目的
特発性肺線維症（IPF）および進行性肺線維症（PPF）患者を対象としたプラセボ対照FIBRONEER-IPF試験およびFIBRONEER-ILD試験では、主要な副次評価項目は達成されなかったものの、副次評価項目である死亡までの期間についてネランドミラストによる数値上の改善が認められた。
本研究では、ネランドミラストの生存に対する効果がどの程度堅牢なものであるかをさらに検討した。
方法
両試験における死亡までの期間の主解析は、肺移植後の死亡を除くすべての死亡を対象とし、Cox比例ハザードモデルを用いて行った。
共変量の影響を評価する感度分析、tipping point解析、治療中および治療終了後短期間に発生した死亡ならびにintercurrent eventの影響を評価する補足解析を実施した。
また、ネランドミラストへの曝露量、すなわち定常状態におけるトラフ濃度と死亡までの期間との関連を評価した。
結果
両試験を統合したデータでは、全追跡期間の平均は16.7か月。
プラセボと比較して死亡リスクは、
- ネランドミラスト 9 mg 1日2回で33%低下〔HR 0.67、95% CI 0.49–0.90、p=0.009〕。
- ネランドミラスト 18 mg 1日2回では43%低下〔HR 0.57、95% CI 0.41–0.78、p<0.001〕。
感度分析および補足解析の結果は、死亡までの期間の主解析と一貫していた。
Tipping point解析では、ネランドミラストによる死亡率低下が欠測データによって生じた可能性は非常に低いことが示された。
また曝露–反応解析では、ネランドミラストの血漿中曝露量が高いほど死亡リスクが低いことが示された。
結語
これらの解析結果は、IPFおよびPPF患者の生存を改善する目的でネランドミラスト 18 mg 1日2回を使用することを支持するものである。
感想です。
どんな結果だったか？
研究デザイン
FIBRONEER-IPFでは1,177例、FIBRONEER-ILDでは1,176例が少なくとも1回の試験薬投与を受けています。いずれも
nerandomilast 9 mg 1日2回
vs
nerandomilast 18 mg 1日2回
vs
placebo
の1:1:1無作為化試験です。
IPF試験ではFVC ≥45%、DLco ≥25%、PPF試験でもFVC ≥45%、DLco ≥25%などが組み入れ条件でした。
背景治療としてニンテダニブやピルフェニドンを継続している患者も含まれています。
結果のまとめ
| 集団 | Placebo | 9 mg bid | 18 mg bid |
|---|---|---|---|
| FIBRONEER-IPF | 42例死亡（10.7%） | 36例（9.2%）、HR 0.95 （95% CI 0.61–1.49） | 26例（6.6%）、HR 0.66 （95% CI 0.41–1.08） |
| FIBRONEER-ILD（PPF） | 64例（16.3%） | 36例（9.2%）、HR 0.51 （95% CI 0.34–0.78） | 34例（8.7%）、HR 0.51 （95% CI 0.34–0.78） |
| 2試験統合 | 106例（13.5%） | 72例（9.2%）、HR 0.67 （95% CI 0.49–0.90） | 60例（7.7%）、HR 0.57 （95% CI 0.41–0.78） |
IPF単独を見ると18 mgのHRは0.66ですが、95% CIは0.41–1.08で1をまたいでいます。
一方、PPFでは9 mg、18 mgともHR 0.51で、95％CIは1をまたいでいませんね。
そして両試験を統合すると、
- 9 mg：HR 0.67（95% CI 0.49–0.90）
- 18 mg：HR 0.57（95% CI 0.41–0.78）
となりました。
平均追跡約17か月という比較的短い期間でこの差が出ているのは、目を引く結果ですね。
Tipping point解析
Tipping point解析とは？
「途中で追跡できなくなった患者が、ネランドミラスト群でたくさん死亡していたら、この結果はひっくり返るのでは？」という疑問を検証した解析です。
実際には、プラセボ群の欠測患者の年間死亡率を8%と仮定した場合、統計学的有意差を消すには、欠測したネランドミラスト患者の年間死亡率を9 mg群で54%、18 mg群で78%まで高く仮定する必要がありました。
かなり極端な条件ですね。
つまり、追跡不能例の偏りだけでは、今回の死亡減少を説明しにくいということです。ただし、これはあくまで欠測データに対する頑健性を示す解析で、死亡抑制そのものを証明する解析ではありません。
曝露–反応関係
もう一つ興味深いのが、ネランドミラストの血中濃度と死亡との関係です。
2試験の統合解析では、定常状態のトラフ濃度Cmin,ssの中央値は9 mgで86.1 nM、18 mgで173 nMと、18 mgで約2倍でした。そして血中濃度が高いほど、死亡リスクが低くなる方向がみられました。
Figure S6でも、曝露量が増えるにつれて死亡HRが低下する関係が示されています。
これは18 mgの方が生存に有利かもしれないという結果を補強しています。
ただし、血中濃度そのものをランダム化したわけではありません。したがって、「血中濃度を上げれば必ず死亡が減る」とまでは言えず、あくまで関連を示した解析です。
結果をどう解釈するか？
著者らは、FVC低下抑制だけではなくネランドミラストが生存にも有益な可能性があるのではと言及しています。
興味深いのは、死亡リスク低下の程度が、急性増悪・呼吸器入院・死亡の複合エンドポイントへの効果より大きかった点ですね。
著者らは、急性増悪や呼吸器入院が中央判定されていなかったため、イベント報告のばらつきが影響した可能性を挙げていますが、死亡は絶対的なアウトカムなので、イベント報告のばらつきがほとんどなかったのでしょう。
また18 mgでは9 mgより血中曝露量が高く、曝露量が高いほど死亡リスクが低かったことから、著者らは生存という観点では18 mgを支持しています。
注意点
- FIBRONEER試験は死亡率の差を検証する目的で設計・power設定された試験ではない。
- 今回追加された解析の多くはpost-hoc解析である。
- ILD診断別のサブグループ解析では死亡イベント数が少ない。
- 死因別死亡を解析できていない。
- 平均追跡期間は約17か月と比較的短い。→長期的な生命予後への効果はこの研究からは判断できない。
- 曝露–反応解析は関連を示した解析であり、因果関係を証明するものではない。
まとめ
これまでネランドミラストの中心的なデータは「FVC低下を抑える」というものでした。今回の研究は、その効果が生命予後にもつながる可能性を示した点に意義があります。
解析方法を変えても結果が大きく変わらず、曝露–反応関係も同じ方向を示しているのは好材料です。
肺線維症では、癌などと比べて死亡イベントを十分に集めにくく、観察期間も短いため、死亡差は出にくい傾向があります。それでも一定の差がみられたことから、生存期間延長効果がある可能性を感じさせる結果です。
ただし、短期的な予後改善がそのまま長期的な利益につながるとは限りません。この点は今後の長期追跡で確認する必要がありますね～。
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