Descourt R, et al. Pembrolizumab with or without platinum-based chemotherapy as first-line treatment in advanced NSCLC expressing PD-L1 ≥50%: The PERSEE randomized phase III trial (GFPC 01-2020). Annals of Oncology 2026.
This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license
はじめに
PD-L1発現が50%以上の進行NSCLCでは、ペムブロリズマブ単剤と化学療法併用のどちらを選ぶべきか。
KEYNOTE-024試験によって単剤療法の有効性が示され、その後、KEYNOTE-189や407試験で化学療法併用の有効性も確立しました。
しかし、これらの試験は両治療を直接比較したものではありません。
化学療法を加えれば腫瘍縮小効果は高まりそうですが、当然、副作用も増加します。
特にPD-L1が極めて高い患者では、単剤でも十分ではないかという疑問があります。
そこで実施されたのが、両治療戦略を直接比較するPERSEE試験です。
背景
PD-L1発現50%以上の進行非小細胞肺癌（NSCLC）に対して、ペムブロリズマブ単剤とプラチナ製剤併用化学療法はいずれも標準的な一次治療である。
しかし、両者を直接比較したエビデンスは限られている。
本研究では、化学療法の追加による有効性と安全性を検証した。
方法
フランス28施設で実施した非盲検第III相ランダム化比較試験。
PD-L1 TPS 50%以上、ECOG PS 0–1の未治療進行NSCLC患者321例を、ペムブロリズマブ＋化学療法群160例と単剤群161例に割り付けた。
主要評価項目は盲検中央判定による無増悪生存期間（PFS）とした。
結果
追跡期間中央値38.7か月。
PFS中央値は
- 併用群16.1か月（95%CI 11.0–34.1）
- 単剤群6.9か月（95%CI 5.5–9.3）
- 併用群で有意に延長した（HR 0.56、95%CI 0.43–0.74、P<0.001）
全生存期間（OS）中央値は50.2か月対29.9か月（HR 0.77、95%CI 0.56–1.05）であった。
Grade 3以上の治療関連有害事象は54%対19%であった。
結語
PD-L1高発現の進行NSCLCにおいて、ペムブロリズマブへのプラチナ製剤併用化学療法の追加は、単剤治療と比較してPFSを有意に延長した。
一方、重篤な有害事象は増加し、OSへの効果は確定していない。
感想です。
研究方法（Methods）
本研究はフランス28施設で実施された第III相ランダム化比較試験。
対象：根治的放射線治療の適応とならない切除不能III期またはIV期NSCLCで、PD-L1 TPS 50%以上、ECOG PS 0–1の患者。
除外基準：既知のEGFR変異、ALK・ROS1融合遺伝子陽性例、間質性肺疾患（ILD）を有する患者
患者は以下の2群に1：1で割り付け。
- 併用群： ペムブロリズマブ＋プラチナ製剤を含む化学療法を4コース。その後、非扁平上皮癌ではペムブロリズマブ＋ペメトレキセド、扁平上皮癌ではペムブロリズマブによる維持療法。
- 単剤群： ペムブロリズマブ200mgを3週ごとに投与。
ペムブロリズマブは最大35コースです。
主要評価項目はPFS、
副次評価項目はOS、奏効率（ORR）、奏効持続期間（DoR）、安全性。
有効性はITT解析、時間依存性アウトカムはKaplan–Meier法と層別Coxモデルで評価。
研究結果
① 患者背景
321例が登録され、年齢中央値は64歳、女性32.4%、脳転移23.4%、扁平上皮癌19.6%。
患者背景は概ね均衡。
② PFS：化学療法併用で明らかに延長
PFS中央値は併用群16.1か月、単剤群6.9か月で、9.2か月の差がありました（HR 0.56、95%CI 0.43–0.74）。
24か月PFS率も45.2%対24.9%であり、病勢制御に明らかな差が認められました（図1）。
③ OS：延長傾向だが確定的ではない
OS中央値は併用群50.2か月、単剤群29.9か月でした（HR 0.77、95%CI 0.56–1.05）。
48か月OS率は50.9%対38.9%でしたが、OSの統計学的に有意な改善は確認されていません。
図1．PERSEE試験におけるPFSとOSの比較
併用療法ではPFSが有意に延長した一方、OSの95%信頼区間は1をまたいでいます。
④ 奏効率と早期増悪
奏効率は併用群77.5%、単剤群50.3%でした（OR 3.48、95%CI 2.15–5.72）。
特に興味深いのは、初回画像評価（6週）までの早期増悪率です。併用群5.8%、単剤群26.5%と大きな差が認められました（OR 0.17、95%CI 0.07–0.35）。
また、PFS2中央値も39.5か月対15.9か月でした（HR 0.68、95%CI 0.50–0.91）。ただし、PFS2は探索的評価項目です。
⑤ PD-L1発現率によって化学療法併用の効果は異なるのか？
PERSEE試験では、PD-L1発現率を50～74%、75～100%、90～100%に分けて、無増悪生存期間（PFS）を検討しています。
興味深いことに、いずれの発現群でも、ペムブロリズマブ単剤より化学療法併用群でPFSが良好な傾向が認められました。
| PD-L1発現率 | 併用群 PFS中央値 | 単剤群 PFS中央値 | HR（95%CI） |
|---|---|---|---|
| 50～74% | 17.8か月 | 7.3か月 | 0.46（0.29–0.74） |
| 75～100% | 16.9か月 | 7.1か月 | 0.62（0.43–0.91） |
| 90～100% | 25.4か月 | 7.1か月 | 0.60（0.36–1.00） |
特に注目したいのは、PD-L1発現90%以上の患者でも、PFS中央値が25.4か月対7.1か月と、併用群で長かった点です。
PD-L1が極めて高ければペムブロリズマブ単剤で十分ではないか、と考えたくなりますが、必ずしもそうとは限らないようです。
ただし、これは探索的なサブグループ解析です。PD-L1発現率によって併用療法の効果が統計学的に異なると証明されたわけではありません。また、90%以上群のHRの95%信頼区間は1.00に達しています。
したがって、PD-L1発現率だけで単剤か併用かを決定するのではなく、腫瘍量、病勢、全身状態、有害事象のリスクなどを考慮する必要があるかも。
⑥ 安全性：重篤な有害事象は増加
Grade 3以上の治療関連有害事象は併用群54%、単剤群19%でした。一方、Grade 3以上の免疫関連有害事象は両群とも13%でした（図2）。
図2．化学療法併用による有効性と安全性の比較
併用療法では奏効率と早期病勢制御が改善する一方、Grade 3以上の治療関連有害事象が増加しています。
考察
本研究の最大の意義は、これまで直接比較のエビデンスが乏しかった2つの標準治療を、ランダム化試験で比較したことでございます。
PFSの改善は明確で、特に早期増悪の抑制が目立ちますね。
著者らは、化学療法による速やかな腫瘍縮小に加え、腫瘍抗原の放出や腫瘍微小環境の変化によって免疫療法の効果が高まる可能性を考察しています。（ただし、この機序を直接検証したわけではない。）
一方、OSの改善は確定していません。単剤群で増悪した患者の一部は、その後プラチナ製剤による化学療法を受けています。これはOSの群間差を小さくした可能性があります。今後の長期試験があればその結果待ちなのか？？
つまり、最初から併用する戦略と、単剤で開始して必要時に化学療法を追加する戦略のどちらが長期的に優れているかについては、まだ結論が出ていません。
この論文の臨床的意義
臨床的には、早期の病勢制御が必要な患者において、併用療法を選択する根拠が強まりました。
特に腫瘍量が多い、症状が強い、急速な進行が懸念される患者では、早期増悪率の差は重要でしょう。
一方、すべての患者に併用療法を選択すべきかは別問題です。
単剤療法では化学療法に伴う毒性を回避できる可能性があります。今回の結果を踏まえても、全身状態、併存疾患、治療希望などを考慮する必要があります。
また、本研究ではILD患者が除外されています。呼吸器内科医としては、既存の間質性肺病変を持つ患者に、そのまま結果を適用できない点にも注意したいところです。
論文の限界
著者が述べている限界
- OSの検出力不足： PFSを主要評価項目として設計されており、生存利益について確定的な結論ではない。
- 非盲検デザイン： 医師による評価にバイアスが生じる可能性あり。ただし、主要評価項目は盲検中央判定。
- 一般化可能性： フランス国内のみの試験であり、患者背景や後治療の異なる国への適用には注意が必要。
- 追加情報の不足： PD-L1の中央判定やQOL解析は未報告。また、一部の後治療で使用された治験薬の詳細が不明。
指導医・研究者として追加で考えられる限界
- 逐次治療戦略との比較： 単剤から開始して、後で化学療法を追加する戦略との優劣を直接検証した試験ではない。
- 患者選択： ECOG PS 0–1に限定され、ILD患者も除外。低PS患者やILD合併例への適用には慎重さが必要か。
- サブグループ解析： PD-L1 90%以上での結果は興味深いものの、症例数が限られ、多重比較の問題も考慮か。
- ベースラインの不均衡： 好中球／リンパ球比4以上の割合には群間差があり、予後に影響した可能性あり。
まとめ
- PD-L1 50%以上の進行NSCLCにおいて、化学療法併用はPFSを16.1か月対6.9か月へ有意に延長。
- 奏効率は77.5%対50.3%、早期増悪率は5.8%対26.5%。
- OSは延長傾向だが、統計学的に有意な改善は確認されておらず→長期試験の結果まち？
- Grade 3以上の治療関連有害事象は54%対19%と大きく増加。
- 治療選択では、早期の病勢制御の必要性と有害事象のリスクを総合的に判断する必要があるか。
PERSEE試験によって、化学療法併用による病勢制御の優位性が明確になりました。ただし、すべての患者に併用療法が最適とは限らず、長期生存とQOLを含めた治療戦略の検討が重要です。
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